Mapirana ljudska rezistencija na AIDS

hiv-350x262Sadrže li naši geni ključ budućeg liječenja AIDS-a? Uz pomoć superračunala, znanstvenici su analizirali genome tisuća sojeva HIV-a i napravili prvu mapu ljudske rezistencije na AIDS.

Ključ budućeg liječenja HIV-a možda se nalazi baš u našim genima. Svatko tko se zarazi razvija obrambenu strategiju, a neki čak i uspijevaju držati virus pod kontrolom bez ikakve terapije. Ova borba imunološkog sustava ostavlja trag unutar samog patogena – genetske mutacije koje pokazuju kako je virus reagirao na napade domaćina. Znanstvenici s EPFL-a (École Polytechnique Fédérale de Lusanne) i Sveučilišno bolničkog centra Vaud (UNIL-CHUV) locirali su unatrag cijeli lanac događaja u ovim borbama, od genoma virusa pa do genoma žrtve. Napravili su prvu mapu ljudske HIV rezistencije. Cilj njihovog istraživanja, objavljenog u znanstvenom časopisu eLife, jest pronalazak novih terapeutskih primjena i omogućavanje individualnih tretmanskih strategija.

Ljudski imunološki sustav konstantno razvija strategije u borbi protiv HIV-a. Nažalost, “genom virusa se također mijenja vrlo brzo, stopom od više milijuna mutacija dnevno,“ objašnjava Jacques Fellay, koautor i istraživač na EPFL-u. U većini slučajeva, patogen pronalazi učinkovitu strategiju putem prirodne selekcije.

Ponekad je virus suočen s težim protivnikom. Iako se uspijeva oduprijeti, njegova sposobnost repliciranja je kompromitirana. “Virus preživljava no replicira se mnogo sporije i tako je njegova ubojitost na neki način neutralizirana“, odgovara znanstvenik.

Proučavajući sojeve HIV-a koji žive u ljudskim domaćinima, znanstvenici mogu identificirati specifične genetske mutacije. One su nalik na ožiljke od kojih svaki svjedoči o vrlo specifičnom napadu na imunološki sustav. Koji su ljudski geni uključeni u ove obrambene strategije? I koji ga, od svih naših genetskih varijacija, predisponiraju na povećanu rezistenciju na HIV ili, s druge strane, povećanu ranjivost na njega? Znanstvenici su razvili metodu koja im omogućava pronalazak odgovora na ova pitanja.

Kako bi napravili prvu mapu ljudske rezistencije na HIV, znanstvenici su morali analizirati ogromne količine podataka. Proučavali su razne sojeve HIV-a od 1 071 seropozitivnog pojedinca. Križali su više od 3 000 potencijalnih mutacija u virusnom genomu s više od 6 milijuna varijacija u genomima pacijenata. Koristeći superračunala, analizirali su sve ove moguće kombinacije i identificirali podudarnosti između pacijenata.

„Morali smo proučavati virus prije nego je pacijent izložen tretmanu, a to nije baš jednostavno“, govori Fellay. To znači da su morali pretraživati banke podataka uspostavljene u 80-im godinama prošlog stoljeća, prije nego su učinkovite metode liječenja bile dostupne.

Ova nova indirektna metoda omogućila je prikupljanje dosad najkompletnijeg globalnog pregleda ljudskih gena i njihovih implikacija u kontekstu HIV rezistencije. Također, omogućeno nam je ne samo bolje razumijevanje načina na koji se branimo od napada, već i kako se sam virus adaptira na naše obrambene mehanizme. „Sada imamo pravu bazu podataka koja nam govori koja će ljudska genetska varijacija inducirati pojedinu vrstu mutacije u virusu“, objašnjava Amalio Telenti, koautor i znanstvenik na UNIL-CHUV-u.

Načini liječenja inspirirani našim prirodnim obrambenim mehanizmom

Ovo istraživanje ima dvije velike implikacije. Na temelju proučavanja ljudskog prirodnog obrambenog sustava mogu se razviti novi načini liječenja, osobito oni koji reduciraju repliciranje samog virusa. Također, znanstvenici se nadaju da će profiliranjem genoma pojedinaca koji su zaraženi HIV-om biti moguće razviti individualne ciljane tretmane koji uzimaju u obzir genetske snage i slabosti svakog pacijenta ponaosob.

Mehanizam HIV-a

Virus HIV-a, uzročnik AIDS-a, je retrovirus – virus sposoban da od jednolančane RNK sintetizira DNK – iz porodice lentivirusa (tzv. sporih virusa). Rezultat ovog virusa jest uništavanje imunološkog sustava, što, zauzvrat, dovodi do oportunističkih infektivnih i nepolastičnih komplikacija koje su manifestacija bolesti AIDS-a.

HIV primarno napada stanice koje imaju CD4 protein na površini ćelijske membrane, koristeći ih za ulazak u organizam. Mnogi tipovi stanice dijele zajednički epitop (antigenska determinanta) s ovim proteinom, iako CD4 limfociti imaju ključnu ulogu.

U nekim drugim stanicama i makrofagima koje nemaju CD4 receptore, poput primjerice fibroplasta, ulazak virusa se događa preko mjesta Fc receptora ili komplementarnog receptornog mjesta.

Primarne mete HIV infekcije su stanice mononuklearnog fagocitnog sustava, prvenstveno monociti u krvi i tkivu makrofaga, T limfociti, B limfociti, NK limfociti, dendritske stanice, hematopoetičke matične stanice, endotelialne stanice, mikroglijalne stanice u mozgu te stanice gastrointestinalnog epitelnog tkiva. Varijanta virusa koja je glavni krivac za gotovo sve infekcije poznata je pod nazivom HIV-1.

Također, kao što je prethodno spomenuto, virus HIV-a ima sposobnost da vrlo lako mutira, ponajviše zbog stope pogreške enzima reverzne transkriptaze, u kojem dolazi do mutacije otprilike jednom na svakih 2 000 inkorporiranih nukleotida.

Visoka stopa mutacije dovodi, unutar stanica zaražene osobe, do pojave varijanti HIV-a koje su još više citotoksične, rezistentne na napad imunološkog sustava, mnogo lakše mogu generirati sincicije (multinukleirana masa citoplazme koja nije razdijeljena u individualne stanice) te su otporne na terapije lijekovima.

S vremenom, u različitim tkivima u tijelu mogu se nalaziti drugačije varijante HIV-a.

Izvori: Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, University of Cambridge, Mercer University School of Medicine

Leave a Comment