Iskustva naših predaka ostavljaju tragove na našim genima

(Credit: Alison Mackey/DISCOVER)

(Credit: Alison Mackey/DISCOVER)

Loše djetinjstvo ili nevjerojatne avanture naših predaka mogu promijeniti našu osobnost, uvjetujući anksioznost ili otpornost mijenjanjem epigenetskog dodatka na genima mozga.

Darwin i Freud ulaze u bar. Dva miša alkoholičara – majka i sin – sjede za šankom i piju džin. Majka miš digne pogled, ugleda pridošlice i upita ih: „Hej genijalci, recite mi ako znate, kako li je moj sin dospio u tako otužno stanje?” „Loše naslijeđe”, odgovara Darwin. „Loš odgoj”, odgovara Freud.

Više od stotinu godina ova su dva gledišta – naslijeđe ili okolina, biologija ili psihologija – predstavljala suprotstavljajuća objašnjenja kako se ponašanje razvija i kako se zadržava, ne samo kod pojedinaca, već i kroz generacije. 1992. godine dva su mlada znanstvenika, sljedbenici Darwina i Freuda, zaista ušla u bar. I nakon nekoliko pića, započeli su s osmišljavanjem revolucionarne sinteze o tome kako životna iskustva mogu direktno utjecati na naše gene – i to ne samo životna iskustva pojedinaca, već i iskustva njihovih predaka – majki, očeva, baka, djedova, itd.

Spomenuti bar nalazi se u Madridu, gdje je najstariji centar za izučavanje neurobiologije u Španjolskoj, Institut Cajal, održao međunarodni skuo. Moshe Szyf, molekularni biolog i genetičar na Sveučilištu McGill u Montrealu, nikad nije studirao niti psihologiju niti neurologiju, no složio se s mišljenjem kolege da bi njegov rad mogao imati praktičnu primjenu. Kolega Michael Meaney, neurobiolog sa Sveučilišta McGill, smatrao je da njegovo istraživanje na životinjskim modelima majčinskog zanemarivanja može samo potvrditi teoriju koja mu se duže vrijeme motala po glavi. Upustili su se u razgovor o aktualnom novom smjeru istraživanja u genetici. Još od 1990-ih znanstvenici znaju da čvrsto povezane zavojnice DNK unutar jezgre svake stanice, zahtjevaju neki dodatak koji im govori koje gene treba „prepisati” kad se radi npr. o stanici srca, stanici jetre ili stanici mozga.

Taj dodatak je tzv. metilna grupa, uobičajena strukturalna komponenta organskih molekula. Metilna grupa funkcionira kao označivač stanica, te se pripaja na DNK svake stanice i određuju gene koji su neophodni za proteine te određene stanice. Metilna grupa pripojena je genima, ali istovremena odvojena od dvostruke zavojnice DNK koda, te se ovo polje proučavanja zove epigenetika. Prefiks epi dolazi od grčkog za preko, iznad.

Ispočetka se vjerovalo da se te epigenetske promjene odvijaju jedino tijekom razvoja fetusa. No, nova istraživanja su pokazala da ti molekularni djelići mogu biti dodani DNK naknadno, u odrasloj dobi, pokrećući niz staničnih promjena koje izazivaju rak. Ponekad se metilne grupe pripoje DNK zahvaljujući promjeni prehrane, dok se neki put pripajaju nakon izlaganja određenim kemikalijama. Szyf je pokazao da ispravljanjem epigenetskih promjena lijekovima mogu izliječiti određeni oblici raka u životinja.

Genetičari su se posebno iznenadili kad su otkrili da se te epigenetske promjene mogu naslijediti s roditelja na dijete. Istraživanje koje je proveo Randy Jirtle sa Sveučilišta Duke, pokazalo je da kad ženka miša ima prehranu bogatu metilnom grupom, pigment krzna njezinog potomstva trajno je promijenjen. Bez imalo promjena na DNK, metilne grupe mogu biti dodane ili oduzete i ta se pripojenja, odnosno nedostatak istih, naslijeđuju slično kao i mutacije gena.

Tada su u onom baru Szyf i Meaney razmotrili hipotezu jednako tako nemoguću koliko i uvjerljivu – ako prehrana i kemikalije mogu uzrokovati epigenetske promjene, mogu li i određena iskustva, poput zanemarivanja, konzumiranja droge ili stresa, također započeti epigenetske promjene DNK unutar neurona ljudskog mozga? To pitanje postalo je osnova za novo područje – bihevioralnu epigenetiku, danas toliko aktualnu da je uzrokovala desetke najrazličitijih istraživanja i tretmana kod bolesti mozga.

Prema novim saznanjima bihevioralne epigenetike, traumatična iskustva iz naše prošlosti ili iz nedavne prošlosti naših predaka ostavljaju molekularne ožiljke koji ukrašavaju našu DNK. Židovi čiji su praprapraroditelji bili potjerani iz njihovih zaklona, Kinezi čiji su praroditelji preživjeli razaranja kulturne revolucije, mladi imigranti iz Afrike čiji su roditelji preživjeli masakre, te odrasli bilo koje etničke skupine koji su odrasli uz alkoholizam ili nasilje u obitelji – svi sa sobom nose više od uspomena.

Naša iskustva i iskustva naših predaka zapravo nikad ne nestaju, čak i kad su zaboravljena. Postoji dio nas, molekularni „talog” koji se privija za naš genetski kod. DNK ostaje ista, ali su psihološke i bihevioralne tendencije naslijedne. Vrlo je moguće da ne nasljeđujemo samo bakina kvrgava koljena, već i njenu predispoziciju za depresiju uzrokovanu zanemarivanjem u ranom djetinjstvu.

Ili ne. Ako su baku posvojili brižni roditelji moguće je da uživate beneficije tog brižnog i ljubavi ispunjenog odgoja. Mehanizmi bihevioralne epigenetike objašnjavaju ne samo deficite i slabosti, već i prednosti i otpornost. A za pojedince koji su bili dovoljno nesretni pa su potekli od očajnih ili nebrižnih predaka, primjenom lijekova mogu popraviti svoje raspoloženje, ali i ponovno potaknuti epigenetske promjene – ovaj put na bolje. Poput bakine vintage haljine, epigenetske oznake možeš nositi ili ih možeš prekrojiti. Genom je već dugo poznat kao žig života, ali epigenom više nalikuje nečemu napisanom na ploči – možete obrisati sve i početi iznova.

„Uvijek sam bio zainteresiran za stvari koje čine ljude međusobno različitima”, kaže Meaney. „Način na koji se ponašamo, kako djelujemo – neki su optimisti, a neki pesimisti. Što uzrokuje tu varijaciju? Evolucija bira najuspješniju varijaciju, no kako zna koja je najuspješnija varijacija?”

Meaney je istraživao pitanje individualnih razlika, proučavajući kako navike njegovanja majki štakora utječu na dugoročne promjene kod njene mladunčadi. Istraživanje iz 1970-ih pokazalo je da su štakori koji su bili u blizini ljudi 5-15 minuta dnevno tijekom prva tri tjedna života (ljubimci) odrasli u smirenije i prilagodljivije pojedince u odnosu na štakore iz istog tog legla koji nisu bili izloženi ljudskom kontaktu. Pri potrazi za mehanizmom koji stoji iza tog dugoročnog efekta, Meaney i suradnici ustanovili su da promjene nije izazvao ljudski kontakt. Stvar je u tome da je ljudski miris isprovocirao majku štakora i naveo ju da potomke, koji su bili obilježeni ljudskim mirisom, više liže i čisti. „Sve je u taktilnoj stimulaciji”, kaže Meaney.

1997., u članku objavljenom u časopisu Science, dokazao je da varijacije u količini lizanja i čišćenja za vrijeme dojenaštva imaju izravan utjecaj na razinu hormona stresa – kortikosterona u odrasloj dobi. Što je više lizanja u dojenaštvu, to je manje hormona stresa u odrasloj dobi. No, u članku nije objasnio kako je to moguće. “U toj smo fazi istraživanja identificirali utjecaj majčinske brige na određene gene”, nadovezuje se Meaney. “Ali tada nismo znali puno o epigenetici.”

Sve se mijenja kad susreće Szyfa.

1970 – tih, Szyf je pripremao doktorat iz stomatologije na Sveučilištu Hebrew u Jeruzalemu. Istraživanje vezano uz disertaciju dovelo ga je do mladog profesora biokemije Aharona Razina, koji se naglo probio na znanstvenoj sceni objavivši nekoliko istraživanja u vodećim svjetskim znanstvenim časopisima. Njegova su se istraživanja orijentirala na dokazivanje da aktivnost gena može biti oblikovana uz pomoć struktura nazvanih metilne grupe, a o tome Szyf nije znao ništa. Međutim trebao mu je mentor, a Razin je bio dostupan. Odjednom, Szyf je uvučen u vrlo interesantno novo polje – epigenetiku i nikada se nije vratio stomatologiji.

Sve do pojave znanstvenika poput Razina, temeljno objašnjenje kako geni znaju u koju se stanicu pretvoriti je poprilično jednostavno. DNK je glavni kod koji se nalazi unutar jezgre svake stanice; RNK očitava kod i stvara one proteine koje stanica treba. Ali, Razinovi kolege su dokazali da se metilne grupe mogu pripojiti citozinu – jednoj od 5 glavnih nukleobaza koje se koriste za skladištenje i transport genetskih informacija u stanici DNK i RNK.

No Razin je, zajedno s biokemičarem Howardom Cedarom, dokazao da te veze nisu kratke i beznačajne. Metilne grupe mogu se trajno spojiti s DNK, te biti replicirane kroz sljedećih stotinu generacija. Pripojenje metilnih grupa značajno mijenja ponašanje gena za koje su se zakvačile. To se odvijalo tako da se je zavojnica DNK čvrsto omotala oko molekularnog navoja – histona unutar jezgre molekule. Što je čvršće zavojnica DNK omotana oko molekularnog naboja, to je teže proizvesti proteine iz gena. Razmotrimo ove tvrdnje na trenutak: Čak i bez mutacije samog DNK koda, pripojene su metilne grupe uzrokovale dugoročnu, naslijednu promjenu u funkciji gena. Druge molekule pak, igraju sasvim suprotnu ulogu. Acetilne grupe djeluju na labavost omotane DNK zavojnice, te omogućavaju RNK da lakše prepiše zadane gene.

Do trenutka kad je susreo Meaneyja, Szyf je postao stručnjak za mehaniku epigenetskih promjena. No, sve dotad nitko nije sugerirao da se te promjene mogu odvijati u mozgu i to uzrokovane majčinskom brigom. “Isprva je ta ideja zvučala poput vudua,” priznaje Szyf. ” Za molekularnog biologa, sve što nema jasan molekularan uzrok ne uzima se kao ozbiljna znanost. No što smo više raspravljali o toj temi, sve sam više shvaćao da bi majčinska briga mogla uzrokovati promjene u metilaciji DNK koliko god to ludo zvučalo. Meaney i ja smo se naposlijetku odlučili sprovesti istraživanje koje bi potvrdilo naše zaključke.”

Zapravo, proveli su mnogo složenih pokusa. Uz podršku postdoktoranada, počeli su odabirati jako brižne majke štakora i izrazito nebrižne majke štakora. Kad je njihovo potomstvo odraslo, istražili su njihov hipotalamus, regiju mozga zaduženu za regulaciju hormona stresa. Kod mladunčadi nebrižnih majki pronašli su da su geni koji reguliraju proizvodnju receptora glukokortikoida – koji reguliraju osjetljivost na hormone stresa, bili metilirani; a kod mladunčadi savjesnih majki geni za receptore glukokortikoide su bili slabo metilirani.

U ovom slučaju manje je više. Metilacija koja je povezana s lošim majčinstvom spriječila je kopiranje normalnog broja glukokortikoidnih receptora u hipokampusu (hipokampus je područje mozga u obliku potkove koje igra važnu ulogu u spajanju informacija iz kratkoročnog pamćenja u dugoročno pamćenje). Zbog nedostatka glukokortikoidnih receptora, zanemarivani su štakori odrasli u vrlo nervozne jedinke.

Kako bi dokazali da su ovi efekti izazvani samo majčinim ponašanjem a ne njenim genima, Meaney i kolege izveli su drugi eksperiment. Uzeli su mlađunčad nebrižne majke štakora i dali ih brižnoj majci štakora, i obratno. Kao što su i predvidjeli, štakori rođeni od brižne majke, ali odgajani od nebrižne, u odrasloj su dobi imali smanjenu razinu glukokortikoidnih receptora u hipokampusu i bili su nervozniji. Prema tome, oni koji su rođeni od nebrižne majke, a odgajani od brižne odrasli su u smirene i hrabre jedinke koje imaju višu razinu glukokortikoidnih receptora.

Prije nego su objavili otkriće, Meaney i Szyf su sproveli treće, odlučujuće istraživanje u nadi da će nadglasati neizbježne skeptike koji će preispitivati njihove rezultate. Što ako, mogli bi pitati, epigenetske promjene pronađene u mozgu štakora nisu direktni uzrok promjenama u ponašanju odraslih štakora već samo usputna pojava? Freud je zasigurno znao kako loše majke mogu uništiti čovjekov život. Možda emocionalni efekti nisu povezani s epigenetskim promjenama.

Kako bi testirali tu mogućnost, Meaney i Szyf su uzeli još jedan okot štakora loših majki. Ovaj su put, nakon što je loš odgoj uzrokovao uobičajenu štetu, u njihov mozak unijeli trihostatin A, drogu koja može odstraniti metilne grupe. Te životinje nisu pokazivale nikakve bihevioralne deficite koji se obično mogu pronaći kod takvih potomaka, a njihovi mozgovi nisu pokazivali nikakve epigenetske promjene. “Smatrali smo da je ludo uopće pomisliti da bi direktan unos u mozak mogao funkcionirati”, kaže Szyf. “Ali je funkcioniralo. Bilo je to poput resetiranja računala.”

Iako naizgled nepobitnim dokazima, kad je duo stavio istraživanje na papir, jedan od recenzenata vrhunskog znanstvenog časopisa odbio je povjerovati u rezultate, konstatiranjem da nikad dosad još nije vidio dokaz da bi ponašanje majke moglo uzrokovati epigenetske promjene kod njene djece. Szyf je na to odgovorio: “Naravno da niste. Ne bi se mučili s objavljivanjem istraživanja da su rezultati već bili dokazani.” Na kraju, njihovo je istraživanje objavljeno u srpnju 2004. u časopisu Nature Neuroscience pod nazivom “Epigenetsko programiranje uzrokovano majčinskim ponašanjem” (engl. Epigenetic programming by maternal behavior). Meaney i Szyf su dokazali nešto nevjerojatno, tzv. postnatalno naslijeđe. Bez ikakvih promjena genetskog koda, mladunčad štakora je dobila genetski dodatak koji duguju jedino odgoju – epigenetske dodatke sačinjene od metilnih grupa koje mijenjanju funkcije mozga.

Meaney i Szyf zajedno su objavili još dvadesetak istraživanja u kojima su pronašli dokaze epigenetskih promjena na mnogim drugim aktivnim genima u mozgu. Možda najznačajnije, koje je provela Frances Champagne (pod mentorstvom Meaneya), a koje je otkrilo da nebrižne majke u glodavaca uzrokuju metilaciju gena za receptore estrogena u mozgu. Kad ti mladunci narastu, smanjena razina receptora estrogena rezultirat će njihovom smanjenom pažnjom prema svojim mladuncima jednog dana. I taj se proces nastavlja.

S neprestanim napredovanjem u istraživanjima na životinjama, Meaney i Szyf su poduzeli sljedeći veliki korak u bihevioralnoj epigenetici: istraživanje na ljudima. U istraživanju iz 2008., usporedili su mozak ljudi koji su počinili samoubojstvo s mozgom ljudi koji su iznenada umrli od nekih drugih čimbenika. Otkrili su višak metilacije gena u hipokampusu samoubojica. Otkrili su i ako su samoubojice bili zlostavljani u djetinjstvu, mozak im je više metiliran.

Zašto pojedinci ne mogu preboljeti loš odgoj agresivne, hladne majke? Zašto ne mogu jednostavno prijeći preko toga? Razlog tome mogu biti metilne grupe koje su dodane genima u mozgu tijekom djetinjstva, a koje mogu utjecati na osjećaje zanemarivanih i zlostavljanih osoba, čineći ih bojažljivim i očajnim.

Naravno, nije moguće uzeti uzorak živih ljudi. No uzimanje uzoraka krvi je sasvim prihvatljivo, pa Szyf analiziranjem krvi želi otkriti pokazatelje epigenetske metilacije. 2011., objavio je istraživanje genoma iz uzoraka krvi 40 muškaraca koji su rođeni u Engleskoj 1958. (tzv. Britanska studija).

Svaki muškarac je predstavljao oblik socioekonomskog ekstrema; bio je ili vrlo bogat ili vrlo siromašan u nekom periodu svog života, od ranog djetinjstva do do srednje dobi. Szyf je kod svih analizirao stanje metilacije u 20 000 gena. Otkrio je da 6 176 gena značajno varira s obzirom na bogatstvo ili siromaštvo. Najnevjerojatnije otkriće je bilo da će geni dvostruko više iskazivati promjene u metilaciji uzrokovane obiteljskim primanjima za vrijeme ranog djetinjstva, nego uzrokovane ekonomskim statusom tih osoba u odrasloj dobi.Vrijeme u kojem se metilacija odvija je značajan čimbenik. Bankrot vaših roditelja ili dobitak na lotu u vrijeme kad ste bili dvogodišnjaci, vjerojatno će se odraziti na epigenom vašeg mozga i uzrokovati mnogo jače emocionalne tendencije negoli bilo kakvo bogatstvo u srednjoj odrasloj dobi.

Lani, Szyf i kolege s Sveučilišta Yale objavili su još jedno istraživanje uzoraka ljudske krvi koje uspoređuje 14 – ero ruske djece koja su odrasla u ruskim sirotištima i 14 – ero ruske djece koju su odgojili biološki roditelji. Otkivena je mnogo veća razina metilacije u genima siročadi, i to na mnogim genima koji imaju važnu funkciju kod neuronske povezanosti i kod funkcioniranja i razvoja mozga. “Naše istraživanje pokazuje da rani stres izazvan odvajanjem od bioloških roditelja može imati dugoročnu funkciju programiranja genoma; ovo može objasniti zašto su posvojena djeca posebno osjetljiva na loše roditeljstvo i kako se to odražava na njihovo fizičko i mentalno zdravlje,” izjavljuje koautorica Elena Grigorenko. “Odgoj posvojene djece zahtjeva mnogo više brige i njege kako bi se poništile promjene u regulaciji gena.”

“Ono što sam naučila radeći na epigenetskim istraživanje jest da stres uvelike utječe na majčinsko ponašanje,” izjavljuje Frances Champagne. “Vidjeli smo to istraživanjem na životinjama, te isto vrijedi i za ljude. Zbog toga je najbolje ne brinuti cijelo vrijeme radite li nešto na dobar način ili na loš. Smanjenje razine stresa je najvažnija stvar, ali i taktilna interakcija, dodirivanje igraju veliku ulogu u razvijanju mozga.”

No ova pouka da je majčina ljubav uzrokom kvalitetnog života djeteta nije ništa novo. No, sposobnost te epigenetske promjene da se održi kroz više generacije je tema za raspravu. Da li se metilacija prenosi direktno kroz oplođeno jajašce ili je svako novorođenče rođeno bez metilacije, ali s dodacima koji omogućuju da se metilne grupe razviju nakon rođenja?

Neuroznanstvenik Eric Nestler već godinama traži odgovor na to pitanje. U jednom je istraživanju podvrgao zlostavljanju 10 odraslih miševa od strane većeg, agresivnijeg miša. Na kraju pokusa, zlostavljani su miševi bili socijalno povučeniji. No, kako bi testirao mogu li se ti efekti prenesti na sljedeću generaciju, Nestler je isto učinio s još jednom skupinom miševa i potom ih je pario sa ženkama, no nije dopustio da ikad sretnu svoje potomstvo. Iako potomci nisu imali nikakav kontakt sa svojim depresivnim očevima, u odrasloj su dobi bili hipersenzibilni na stres.”Nije bila riječ o suptilnom efektu, potomci su bili nevjerojatno podložni razvijanju simptoma depresije,” objašnjava Nestler.U daljnjim istraživanjima, Nestler je uzeo spermu zlostavljanog mužjaka i oplodio je ženku in vitro metodom. Potomci nisu pokazali većinu poremećaja u ponašanju, zbog čega se čini da epigenetski prijenos u ovom slučaju ne postoji. Nestler objašnjava: “Ženka je u prvom eksperimetu znala da ju je oplodio zlostavljan mužjak, gubitnik, pa se i prema svojoj mladunčadi odnosi u skladu s tim.”
Unatoč ovim rezultatima, konsenzus još nije pronađen. Zadnji dokaz, objavljen u časopisu Science, otkriva da se epigenetske promjene u miša najčešće brišu, iako ne uvijek. Brisanje je nepotpuno i ponekad se pogođeni gen prepiše i na sljedeću generaciju, i pokreće promjenjene značajke roditelja i kod potomaka.

Istraživanja se nastavljaju. Jedan smjer istraživanja pokušava povezati gubitak pamćenja u starijoj dobi s epigenetskim promjenana u neuronima. Drugi smjer istraživanja pokušava povezati post – traumatični stresni poremećaj s metilacijom genskog koda neurotropskog faktora – BDNF, proteina koji regulira rast neurona u mozgu. Ako je istina da epigenetske promjene aktivnih gena u određenim regijama mozga mogu utjecati na našu emocionalnu i intelektualnu inteligenciju – našu sposobnost da smo smireni ili bojažljivi, našu sposobnost učenja i zaboravljanja – onda se postavlja pitanje: Zašto jednostavno ne koristimo lijekove koji će odstraniti nepoželjne metilne grupe?

Lov počinje. Ogromne farmaceutske i manje biotehnološke kompanije počele su potragu za epigenetskim sastojkom koji bi unaprijedio učenje i memoriju. Također shvaćaju da bi epigenetski lijekovi mogli izliječiti depresiju, anksioznost i post-traumatski stresni poremećaj koje današnji psihijatrijski lijekovi ne mogu izliječiti.

No, liječenje epigenetskim lijekovima još uvijek predstavlja rizik. Kako možemo znati da će epigenetski lijek u potpunosti odstraniti samo opasne dodatke, dok će istovremeno korisne, možda i neophodne, metilne grupe zaobići? I što ako možemo osmisliti lijek toliko jak da očisti sav epigenetski “talog” koji nam je povijest nagomilala? Ako bi takva super – pilula mogla osloboditi vaše gene od svih epigenetskih poremećaja izazvanih ratovima, silovanjima, napuštanjima i lošim djetinjstvima vaših predaka, biste li je uzeli?

Izvor: DiscoverMagazine

Izvor: http://znanost.geek.hr/clanak/iskustva-nasih-predaka-ostavljaju-tragove-na-nasim-genima/#ixzz31lST8cgC

Leave a Comment